С момента открытия инсулина прошло чуть более столетия - период времени, в течение которого терапевтические возможности гормона расширились и усовершенствовались. Инсулин является основным средством лечения диабета 1 типа, а часто и диабета 2 типа. По данным Американской диабетической ассоциации, примерно 8,4 миллиона американцев употребляют инсулин.
Столетние исследования значительно продвинули медицинское и биохимическое понимание того, как работает инсулин и что происходит при его недостатке, но обратное, как предотвращается потенциально фатальная гиперчувствительность к инсулину, остается постоянной загадкой.
В новом исследовании, опубликованном в онлайн-издании Cell Metabolism от 20 апреля 2023 года, группа ученых из медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего совместно с коллегами из других стран описывают ключевого участника защитного механизма, который защищает нас от избытка инсулина в организме.
"Хотя инсулин является одним из наиболее важных гормонов, недостаточность которого может привести к смерти, слишком большое количество инсулина также может быть смертельным", - сказал старший автор исследования Майкл Карин, доктор философии, заслуженный профессор фармакологии и патологии в медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего.
"В то время как наш организм тонко настраивает выработку инсулина, пациенты, которых лечат инсулином или препаратами, стимулирующими секрецию инсулина, часто испытывают гипогликемию, состояние, которое, если его не распознать и не лечить, может привести к судорогам, коме и даже смерти, что в совокупности определяет состояние, называемое инсулиновым шоком".
Гипогликемия (низкий уровень сахара в крови) является значительной причиной смерти среди людей, страдающих диабетом.
В новом исследовании Карин, Ли Гу, доктор философии, аспирант лаборатории и её коллеги описывают "естественную защиту организма или предохранительный клапан", который снижает риск инсулинового шока.
Этим клапаном является метаболический фермент, называемый фруктозо-1,6-бисфосфатфосфатаза или FBP1, который контролирует глюконеогенез, процесс, при котором печень синтезирует глюкозу (основной источник энергии, используемый клетками и тканями) во время сна и выделяет ее для поддержания постоянного поступления глюкозы в кровоток.
Некоторые противодиабетические препараты, такие как метформин, подавляют глюконеогенез, но без видимого вредного эффекта. Дети, рожденные с редким генетическим заболеванием, при котором они не вырабатывают достаточного количества FBP1, также могут оставаться здоровыми и прожить долгую жизнь.
Но в других случаях, когда организму не хватает глюкозы или углеводов, дефицит FBP1 может привести к тяжелой гипогликемии. Без вливания глюкозы могут возникнуть судороги, кома и, возможно, смерть.
Усугубляя проблему, дефицит FPB1 в сочетании с глюкозным голоданием вызывает побочные эффекты, не связанные с глюконеогенезом, такие как увеличение печени, ожирение, легкое повреждение печени и повышение уровня липидов или жиров в крови.
Чтобы лучше понять роль FBP1, исследователи создали модель мыши со специфичным для печени дефицитом FBP1, точно имитирующую состояние человека. Как и дети с дефицитом FBP1, мыши казались нормальными и здоровыми до тех пор, пока не голодали, что быстро приводило к тяжелой гипогликемии, аномалиям печени и гиперлипидемии, описанным выше.
В лаборотории Карин и её коллеги обнаружили, что FBP1 выполняет несколько ролей. Помимо участия в превращении фруктозы в глюкозу, FBP1 выполнял вторую неферментативную, но важную функцию: он ингибировал протеинкиназу AKT, которая является основным каналом активности инсулина.
"По сути, FBP1 держит AKT под контролем и защищает от гиперчувствительности к инсулину, гипогликемического шока и острой жировой болезни печени", - сказал первый автор исследования Гу.
Работая с Яхуи Чжу, визирующим ученым из Университета Чунцина в Китае и вторым автором исследования, Гу разработал пептид (последовательность аминокислот), полученный из FBP1, который разрушает ассоциацию FBP1 с AKT и другим белком, который инактивирует AKT.
"Этот пептид действует как имитатор инсулина, активируя AKT", - сказала Карин. "При введении мышам, у которых развилась резистентность к инсулину, очень распространенное преддиабетическое состояние, из-за длительного употребления диеты с высоким содержанием жиров, пептид (получивший название E7) может обратить вспять резистентность к инсулину и восстановить нормальный гликемический контроль".
Ли Гу сказала, что исследователи хотели бы продолжить разработку Е7 в качестве клинически полезной альтернативы инсулину, "потому что у нас есть все основания полагать, что он вряд ли вызовет инсулиновый шок".
Столетние исследования значительно продвинули медицинское и биохимическое понимание того, как работает инсулин и что происходит при его недостатке, но обратное, как предотвращается потенциально фатальная гиперчувствительность к инсулину, остается постоянной загадкой.
В новом исследовании, опубликованном в онлайн-издании Cell Metabolism от 20 апреля 2023 года, группа ученых из медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего совместно с коллегами из других стран описывают ключевого участника защитного механизма, который защищает нас от избытка инсулина в организме.
"Хотя инсулин является одним из наиболее важных гормонов, недостаточность которого может привести к смерти, слишком большое количество инсулина также может быть смертельным", - сказал старший автор исследования Майкл Карин, доктор философии, заслуженный профессор фармакологии и патологии в медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего.
"В то время как наш организм тонко настраивает выработку инсулина, пациенты, которых лечат инсулином или препаратами, стимулирующими секрецию инсулина, часто испытывают гипогликемию, состояние, которое, если его не распознать и не лечить, может привести к судорогам, коме и даже смерти, что в совокупности определяет состояние, называемое инсулиновым шоком".
Гипогликемия (низкий уровень сахара в крови) является значительной причиной смерти среди людей, страдающих диабетом.
В новом исследовании Карин, Ли Гу, доктор философии, аспирант лаборатории и её коллеги описывают "естественную защиту организма или предохранительный клапан", который снижает риск инсулинового шока.
Этим клапаном является метаболический фермент, называемый фруктозо-1,6-бисфосфатфосфатаза или FBP1, который контролирует глюконеогенез, процесс, при котором печень синтезирует глюкозу (основной источник энергии, используемый клетками и тканями) во время сна и выделяет ее для поддержания постоянного поступления глюкозы в кровоток.
Некоторые противодиабетические препараты, такие как метформин, подавляют глюконеогенез, но без видимого вредного эффекта. Дети, рожденные с редким генетическим заболеванием, при котором они не вырабатывают достаточного количества FBP1, также могут оставаться здоровыми и прожить долгую жизнь.
Но в других случаях, когда организму не хватает глюкозы или углеводов, дефицит FBP1 может привести к тяжелой гипогликемии. Без вливания глюкозы могут возникнуть судороги, кома и, возможно, смерть.
Усугубляя проблему, дефицит FPB1 в сочетании с глюкозным голоданием вызывает побочные эффекты, не связанные с глюконеогенезом, такие как увеличение печени, ожирение, легкое повреждение печени и повышение уровня липидов или жиров в крови.
Чтобы лучше понять роль FBP1, исследователи создали модель мыши со специфичным для печени дефицитом FBP1, точно имитирующую состояние человека. Как и дети с дефицитом FBP1, мыши казались нормальными и здоровыми до тех пор, пока не голодали, что быстро приводило к тяжелой гипогликемии, аномалиям печени и гиперлипидемии, описанным выше.
В лаборотории Карин и её коллеги обнаружили, что FBP1 выполняет несколько ролей. Помимо участия в превращении фруктозы в глюкозу, FBP1 выполнял вторую неферментативную, но важную функцию: он ингибировал протеинкиназу AKT, которая является основным каналом активности инсулина.
"По сути, FBP1 держит AKT под контролем и защищает от гиперчувствительности к инсулину, гипогликемического шока и острой жировой болезни печени", - сказал первый автор исследования Гу.
Работая с Яхуи Чжу, визирующим ученым из Университета Чунцина в Китае и вторым автором исследования, Гу разработал пептид (последовательность аминокислот), полученный из FBP1, который разрушает ассоциацию FBP1 с AKT и другим белком, который инактивирует AKT.
"Этот пептид действует как имитатор инсулина, активируя AKT", - сказала Карин. "При введении мышам, у которых развилась резистентность к инсулину, очень распространенное преддиабетическое состояние, из-за длительного употребления диеты с высоким содержанием жиров, пептид (получивший название E7) может обратить вспять резистентность к инсулину и восстановить нормальный гликемический контроль".
Ли Гу сказала, что исследователи хотели бы продолжить разработку Е7 в качестве клинически полезной альтернативы инсулину, "потому что у нас есть все основания полагать, что он вряд ли вызовет инсулиновый шок".
Источник из:
University of California - San Diego
University of California - San Diego